Cell-Penetrating Drug Carrier and the Application Thereof

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

美國

專利申請案號

14/799,747

專利證號

US 10,322,188

專利獲證名稱

Cell-Penetrating Drug Carrier and the Application Thereof

專利所屬機關 (申請機關)

國立中央大學

獲證日期

2019/06/18

技術說明

在此項研究中，我們設計一個具有專一性傳遞與增加藥物在細胞內累積量的長效型艾黴素(DOX)載體。從先前的研究中發現，IL類似物ILR57F89具有穿膜特性並且可攜帶小分子螢光物質FITC進到細胞裡; 根據這樣的發現，我們進一步想利用此條胜肽與小分子藥物-艾黴素進行共價接合，形成穿膜胜肽與藥物的聚合物。在細胞測試結果中我們發現利用此穿膜胜肽攜帶藥物進入癌細胞中的累積量與純藥物進入細胞中的累積量相比是較高的。 更進一步，我們將一具有生物相容性的高分子聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 與穿膜胜肽ILR57F89 接合，此高分子會在胜肽周圍形成一保護層，避免酵素將胜肽切割進而達到延長體內循環的時間。此外我們也設計一段可被基質金屬蛋白酶-2 所辨識的胜肽，此段胜肽接於穿膜胜肽之N端，可再與聚乙二醇接合，形成具有保護效果的藥物載體，且此載體可利用癌細胞周圍大量分泌的基質金屬蛋白酶-2將此酵素可辨識的序列切割，使聚乙二醇離開穿膜胜肽與藥物的聚合物。研究結果中發現，在分子量5000的聚乙二醇保護下，切割一定量的胜肽從十分鐘延長至四小時，可證明分子量5000的聚乙二醇可有效的保護穿膜胜肽。同時，在基質金屬蛋白酶-2切割後，我們觀察到藥物在細胞內累積量上升。 因此，我們認為此一藥物載體設計可應用於實際藥物傳遞，並且能增進藥物的累積量。 In this study, we designed and synthesized the novel doxorubicin (DOX) formulation for enhanced drug delivery and cancer cell targeting. A cell-penetrating peptide (CPP), Indolicidin analogue, was covalently conjugated to DOX and acted as a transmembrane carrier for enhancing drug translocation into HepG2 cells. The DOX-CPP conjugates enhanced the translocation of DOX into HepG2 cell, resulting in higher anticancer activity. Furthermore, the bioinert polymer, polyethylene glycol (PEG), was conjugated to CPP for prolonging in vivo drug circulation. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) cleavable sequences were designed, and added at the N-terminal of CPP. The PEG segment could be detached from DOX-CPP in the presence of MMP-2. It was found that the half-life in trypsin after PEG-5K protection could be increased from 10 minutes to 4 hours. And the enhanced penetration could be observed after MMP-2 cleavage. Thus, this DOX formulation is able to be a potential to apply in pharmaceutical use.

備註

本會(收文號1110054869)回應該校111年8月26日中大研產字第1111400992號函申請終止維護專利(國立中央大學)

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