好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリンを含む多発性嚢胞腎の予防または治療用の医薬組成物

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

日本

專利申請案號

特願 2016-245305

專利證號

特許 6827795

專利獲證名稱

好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリンを含む多発性嚢胞腎の予防または治療用の医薬組成物

專利所屬機關 (申請機關)

國立臺灣師範大學

獲證日期

2021/01/22

技術說明

嗜中性白血球膠原蛋白酶相關疏水性蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin ;簡稱NGAL)是個22 kD分泌性蛋白質。目前，NGAL被視為比傳統生物標記(Biomarker)creatinine和blood urea nitrogen (BUN)更敏銳且更能早期偵測出急、慢性腎臟損傷，其中也包括多囊腎疾病(Polycystic Kidney Disease)的惡化。自體顯性多囊腎疾病是最常見的遺傳疾病之一，在歐美盛行率約莫四百分之一。然而，NGAL蛋白質的功能對自體顯性多囊腎疾病之影響尚未被報導。我們的研究運用已建立的自體顯性多囊腎疾病(Pkd1L3/L3)的老鼠模式，再將此老鼠與新建立的基因轉殖鼠(其腎小管專一性高度表達NGAL蛋白質)互配得到的老鼠(Pkd1L3/L3; NgalTg/Tg)在胚胎階段開始至成鼠的腎小管都會高度表達NGAL蛋白質。我們的研究結果顯示: Pkd1L3/L3; NgalTg/Tg老鼠比起Pkd1L3/L3的老鼠，顯著性地延長壽命，而且也延緩囊泡生長與腎臟組織纖維化。此外，Pkd1L3/L3; NgalTg/Tg老鼠其相關多囊腎疾病的病理分子機轉也獲得改善，其中包括增加細胞凋亡(增加Ngal and Ngal-R結合的訊息傳遞路徑和活化的caspase-3)，降低增生(降低PCNA)，減少纖維化和囊泡生長(減少α-SMA、HIF-1α產生以及降低Akt-mTOR-S6K)等訊息傳遞路徑。因此，我們認為用NGAL蛋白質治療自體顯性多囊腎疾病極具潛力。 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is a 22-kDa secreted protein. NGAL is regarded as earlier and sensitive biomarker than creatinine and blood urea nitrogen (BUN) for acute kidney ischemia, progression of chronic kidney disease including severity of polycystic kidney disease (PKD). Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), with a prevalence of 1:400 to 1:1000 in Europe and USA. Our study used a PKD model (Pkd1L3/L3 mice) to backcross with kidney tubular-specific Cdh16-mNgal mice. Our results showed that Pkd1L3/L3; NgalTg/Tg mice had a significantly longer lifespan, reduced renal cysts and less interstitial fibrosis compared to Pkd1L3/L3 mice. In addition, the pathogenic and molecular mechanisms related to PKD was improved in Pkd1L3/L3; NgalTg/Tg mice. Including increased apoptosis and decreased proliferation, fibrosis and cyst growth. Therefore, we think it has the great potential for ADPKD treatment by administration of exogenous high level of NGAL.

備註

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