具抑制细菌葡萄糖醛酸酶活性的吡唑并[4，3-c]喹啉衍生物

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

大陸

專利申請案號

201680030136.4

專利證號

4641308

專利獲證名稱

具抑制细菌葡萄糖醛酸酶活性的吡唑并[4，3-c]喹啉衍生物

專利所屬機關 (申請機關)

高雄醫學大學

獲證日期

2021/08/27

技術說明

目前市面上並無相關之beta-G專一性抑制劑，僅有2010年文獻記載之beta-G-Inh (Wallace, B.D. et al. Alleviating cancer drug toxicity by inhibiting a bacterial enzyme. Science 330, 831-835 (2010))是為一小分子的專一性e-beta-G抑制劑，顯示出對具有同源的哺乳動物beta-G沒有影響。藉由晶體結構分析其對細菌的beta-G之特定序列具極佳的親和性，故能有效地抑制e-beta-G，但並不會殺死細菌或損害哺乳動物細胞。於口服給藥的動物試驗中可保護減低CPT-11(癌症化療藥物)誘發的腹瀉毒性(此化合物正申請PCT公告中)。近期(Clin Cancer Res Published OnlineFirst April 29, 2014. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0395)發現老藥新用的Amoxapine及其代謝產物是強效的選擇性e-beta-G抑制劑，由Amoxapine和CPT-11在xenograft model動物試驗中，除可減緩CPT-11癌症治療引起之腹瀉症狀外，同時也減少腫瘤的生長而提高了療效。Amoxapine是已知的抗憂鬱用藥，其具有已知的藥用性能和毒性，但其體外活性仍比本發明對e-beta-G抑制活性差，且其動物試驗於後期仍會恢復成嚴重腹瀉作用。 本發明之pyrazolo[4,3-c]quinoline衍生物對於e-beta-G均具有優越的抑制活性，而對h-beta-G則無明顯的抑制活性，具有顯著的專一性e-beta-G抑制能力，證實TCH類化合物具有與先前所發表的beta-G-Inh同樣的專一性e-beta-G抑制能力。而其中，以TCH-3562 N4-(p-tolyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine (4)及TCH-3561 N4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine (5)對e-beta-G的IC50分別為19 ± 1 nM及18 ± 1 nM (明顯優於beta-G-Inh達16倍，文獻記載其對e-beta-G的IC50 = 283 ± 26.1 nM

備註

連絡單位 (專責單位/部門名稱)

智財保護與科技管理組

連絡電話

07-3138030

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