SELECTIVE INHIBITORS FOR PROTEIN KINASES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

美國

專利申請案號

14/599,349

專利證號

US 9,738,660 B2

專利獲證名稱

SELECTIVE INHIBITORS FOR PROTEIN KINASES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF

專利所屬機關 (申請機關)

國立交通大學

獲證日期

2018/08/22

技術說明

蛋白質激酶(Protein kinase)在生物體中扮演關鍵的角色，由於蛋白質激酶常在許多疾病中過度表現，因此蛋白質激酶常為治療疾病之標靶。大多數蛋白激酶抑製劑針對保守的ATP結合位點設計，因此它們常常與多個蛋白激酶交互作用而缺乏選擇性，進而導致意想不到的副作用。本發明提出之Type-S蛋白激酶抑製劑具有高度選擇性。因為Type-S抑製劑同時結合於ATP結合位點及蛋白受質識別位點，它們的選擇性較只佔據ATP結合位點的抑製劑高。我們合成了9個新型Type-S抑制劑，這些抑制劑以星形孢菌素(staurosporine)作為核心架構，藉由合成加上模仿受質之物理化學特性之官能基，使其化合物能同時佔據ATP及受質位置，進而達到高選擇性之效果。我們的實驗結果顯示，這些Type-S抑製劑皆大幅提升對蛋白質激酶選擇性。在我們測試的40個蛋白激酶中，STU-Trp(Boc)、STU-Tyr(OtBu)和STU-Trp分別抑制1(2.5%)、11(27.5%)和12(30%)個，而星形孢菌素則抑制39個（97.5％蛋白激酶）。此外，STU-Tyr(OtBu)能抑制胃癌細胞株MKN-45，其IC50為1.6 μM。這些結果顯示，Type-S抑製劑具有高選擇性且能有效抑制腫瘤細胞株生長。我們相信Type-S抑製劑是有潛力治療癌症的候選藥物，因為其具高效力和高選擇性。 Protein kinases are promising targets for cancers. Most kinase inhibitors are designed to bind the ATP-binding site; therefore, they often lack selectivity. This invention presents that type-S inhibitors are highly selective. Because the type-S inhibitors simultaneously bind the ATP-binding site and protein substrate recognition site, they have high selectivity compared with those inhibitors only occupies at the ATP-binding site. We use staurosporine as the core scaffold to synthesize 9 type-S inhibitors by attaching different moieties that mimic protein substrates. Our profiling results show that the type-S inhibitors have high selectivity. STU-Trp(Boc) and STU-Tyr(OtBu) inhibit 1 and 11 kinases in our tested 40 kinases, respectively; whereas staurosporine inhibits 39 kinases. In addition, STU-Tyr(OtBu) inhibits a gastric cancer cell line MKN-45 (IC50 value 1.6 μM). These results reveal that type-S inhibitors are high selective for protein kinases and can inhibit cancer cell lines.

備註

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