抑制血管新生之化合物及其製備方法 ANTI-ANGIOGENESIS COMPOUND AND PREPARATION THEREOF

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

中華民國

專利申請案號

106108542

專利證號

I 619706

專利獲證名稱

抑制血管新生之化合物及其製備方法 ANTI-ANGIOGENESIS COMPOUND AND PREPARATION THEREOF

專利所屬機關 (申請機關)

中國醫藥大學

獲證日期

2018/04/01

技術說明

1. 由內生真菌Phoma sp. NTOU4195發現聚酮類化合物phomaketide A、B、C、D、E及FR-111142。Phomaketide A在結構上與Fumagillin以及血管新生抑制劑TNP-470同為結構類似物，但藉由比較此三者化學結構上的差異可發現： Phomaketide A的左側C6短鍊上僅有一組雙鍵和兩個二級醇基，此外，phomaketide A的cyclohexyl上缺少一個epoxide官能基，取而代之的是一開環構造，並接有一鹵素Cl。以結構的特性而言，因phomaketide A包含8個不對稱中心 (chiral center) 和一組E form雙鍵，若以有機全合成方式取得，推測應不符經濟效益(Fig. 1)。本發明以內生真菌Phoma sp. NTOU4195進行液態培養，估計30 L的培養液可分離、純化得到約50 mg的phomaketide A純化合物和約90 mg的類似物，該類似物也可經由簡單的修飾成為phomaketide A，應較具經濟效益。因此，本創作的製程具有產業應用的潛力，可大量且經濟地生產Phomaketide 相關衍生物，商業化運用於製藥產業生產血管新生抑制劑。 2. Phomaketide A可在細胞模式抑制血管新生作用。Phomaketide系列衍生物作用16小時後，可有抑制內皮起源細胞管住形成能力。此結果顯示，phomaketide系列衍生物在細胞模式具有抑制血管新生的作用。其中，phomaketide A抗血管新生的作用最強，IC50 = 9.6±1.2 μM。過去已知的血管新生抑制劑FR-111142在內皮起源細胞抑制血管新生的IC50 則是18.4±0.3 μM，phomaketide A的藥效明顯比FR-111142強，有接近一倍的差距(Fig. 2)。癌症標靶藥物Sorafenib在此當作positive control，其可有效抑制腫瘤血管新生作用，在此實驗的抗血管新生效果最好，IC50 = 3.6±1.1 μM。 3. Phomaketide A可在動物模式抑制血管新生作用。我們利用CAM-angiogenesis及DIVAA model兩個動物模式驗證phomaketide A在活體的抗血管新生效果，Fig. 3A顯示phomaketide A可呈濃度相關性地在雞胚胎中抑制新生血管的生成，Fig. 3B則顯示phomaketide A可有效抑制動物體內的微血管生成。這些結果顯示，phomaketide A為新穎的血管新生抑制劑，可以在活體動物阻斷血管新生作用。

備註

連絡單位 (專責單位/部門名稱)

產學合作處生物科技發展育成中心

連絡電話

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