フェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価する方法

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

日本

專利申請案號

特願 2016-122325

專利證號

特許 6395061

專利獲證名稱

フェニトインによって誘発される薬の副作用のリスクを評価する方法

專利所屬機關 (申請機關)

長庚醫療財團法人

獲證日期

2018/09/07

技術說明

藥物引起的過敏反應從輕微的皮膚紅疹 (MPE) 到藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀 (DRESS)、史蒂文生症候群 (SJS) 和毒性表皮壞死溶解症 (TEN) 都可能發生。本發明找出phenytoin的代謝酵素CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19、CYP2C18和HLA多型性與phenytoin引起過敏反應間的相關性。實驗結果顯示第10染色體上的CYP2C有多個基因變異點(SNPs)和phenytoin引起的過敏反應有很強關聯性，這些基因變異點如CYP2C18上的rs17110192, rs7896133; CYP2C9上的 rs1057910 (CYP2C9*3), rs17110321, rs9332093, rs9332245; CYP2C19上的rs3758581, rs2860905, rs4086116 及CYP2C8上的 rs7899038, rs1592037, rs1934952, rs11572139, rs6583967。上述變異點中若是病人同時帶有rs17110192, rs1057910, rs3758581這3個變異點，其和phenytoin引起的過敏反應具有更明顯之相關性。其中CYP2C9*3的變異點和phenytoin引起過敏反應有最強相關性。我們亦發現phenytoin血漿中濃度和phenytoin造成的過敏反應具有相關性。服用phenytoin而發生SJS、TEN、DRESS和MPE過敏反應的病人其代謝phenytoin的能力較未發生過敏反應的病人差，且停藥後仍維持較高的phenytoin血中濃度。除了在CYP2Cs的基因相關發現外，本研究同時發現 HLA-A*0207, HLA-A*2402, HLA-B*1301, HLA-B*1502, HLA-B*4001, HLA-B*4609, HLA-B*5101, HLA-DRB1*1001 or HLA-DRB1*1502基因型都和phenytoin引起的過敏反應有關。總結來說，代謝酵素CYP2C9、CYP2C8, CYP2C19, CYP2C18之基因多型性或會造成這些酵素代謝功能改變的基因變異，phenytoin藥物血中濃度增加，以及特殊的HLA基因型都是造成phenytoin過敏反應的主要因素，這些因素可應用來預測及預防phenytoin過敏反應的發生。 The present invention provides a method of predicting the risk of a patient for developing adverse drug reactions, particularly unique phenotypes of Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), or drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) also known as hypersensitivity syndrome, or DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome) that is a systemic organs damage, especially liver injury. The present invention revealed that the genetic polymorphisms of CYP2C9/2C19/2C8/2C18, the phenytoin plasma levels, and HLA genotypes all contribute to phenytoin-severe cutaneous adverse drug reactions. We discovered that, a variety of subtypes or genetic polymorphisms of CYP2C9/2C19/2C8/2C18 (especially rs1057910 and rs3758581), the phenytoin plasma levels, and HLA alleles (including HLA-A*0207, HLA-A*2402, HLA-B*1301, HLA-B*1502, HLA-B*4001, HLA-B*4609, HLA-B*5101, HLA-DRB1*1001 or HLA-DRB1*1502), all contribute to phenytoin-induced SJS, TEN, DRESS or MPE.