治療或預防癌症的化合物

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

中華民國

專利申請案號

106146042

專利證號

I 699366

專利獲證名稱

治療或預防癌症的化合物

專利所屬機關 (申請機關)

國防醫學院

獲證日期

2020/07/21

技術說明

本研究的藥物設計中保留了二乙基胺的結構，融合吡咯吲哚-2-酮及五員雜環結構形成五員雜環融合之吡咯吲哚-2-酮化合物，並修飾吲哚-2-酮5號位之取代基來建立其構效關係 (structure-activity-relationship，SAR)。在體外抑人類結腸癌細胞秼 (HCT116) 試驗中10i顯示出良好的抑制活性 (IC50 = 0.54 micro M)；相較於sunitinib，10a-e、10i、10o-q在體外激酶抑制活性試驗中，對VEGFR-2、PDGFR-beta 及aurora A 的抑制活性皆有顯著的提升；2.5 micro M及0.5 micro M 的10a-e在體外血管新生模型中皆顯現出極好的抑制活性。藉由融合五員雜環可有效提升吡咯吲哚-2-酮類似物抑制VEGFR-2、PDGFR-beta 及aurora A的抑制活性；不同的吲哚-2-酮5號位置取代對五員雜環融合之吡咯吲哚-2-酮衍生物的生物活性扮演著極重要的角色，其中以鹵素及氫鍵提供者 (hydrogen bond donor，HBD) 活性最佳。本研究提供了一個新的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑設計及發展方向。 This study modified substituents of the oxindole scaffold of five-membered ring fused indoline-2-one derivatives. The modification results demonstrated that fusing five-membered ring with pyrrole scaffold of pyrrole-indoline-2-one could enhance the inhibitory activity of VEGFR-2, PDGFR-beta and aurora A. Moreover, 10a-e, 10i and 10o-q showed great ability to inhibit VEGFR-2, PDGFR-beta and aurora A; 10a-e exhibited strong ability to inhibit in vitro tube formation. Additionally, both kinase inhibitory assay and molecular modeling results showed that C-5 substituent of five-membered-heterocycle fused pyrrole indoline-2-one derivatives are central to VEGFR-2 inhibitory activity; C-5 halide and hydrogen-bond donating substituents showed the best inhibitory activity. This investigation presented a new strategy for RTK inhibitor drug design and development.

備註

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