化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

中華民國

專利申請案號

105101314

專利證號

I 650121

專利獲證名稱

化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途

專利所屬機關 (申請機關)

國立臺灣師範大學

獲證日期

2019/02/11

技術說明

阿茲海默氏症是發生率最高的神經退化性疾病，目前全球約有2,400萬名阿茲海默症患者，隨著人口老化增加，每年約增加460萬阿茲海默症病例，預估到2040年將增至8,000萬人。目前阿茲海默氏症最大之困境在於並無有效治療方式，臨床上使用之藥物多作症狀療法，而無法遏止疾病進程，因此尋求有效遏止阿茲海默氏症進程之方法，乃當務之急。我們將ZINC資料庫中110萬個化合物經由virtual screening後，找到16種具有GSK3β抑制活性的潛力化合物。再利用kinase assay確認這16種化合物均具有抑制GSK3β的活性並計算出IC50，進一步將這16種化合物以帶有tauRD-DsRed之HEK293細胞作評估，發現其中AM404降低tau聚集之效果最佳。此外，AM404在具有tau毒性的SH-SY5Y細胞株與小鼠海馬迴初級培養中，均可以顯著增進神經細胞neurite之生長並降低磷酸化tau蛋白之表現。 我們再進一步將AM404進行動物活體試驗，得知AM404可以有效降低果蠅模式中之tau毒性，緩解其背部鋼毛(bristle)丟失之性狀。除此之外，以帶有高血糖之3×Tg阿茲海默氏症小鼠模式進行分析發現AM404可以顯著降低小鼠中磷酸化tau蛋白、Aβ之形成(amyloidogenesis)、學習與記憶之缺失、發炎現象、與認知功能相關的神經退化。以上研究結果建議AM404具有應用於臨床治療阿茲海默氏症之意義。 GSK3 has emerged as a therapeutic target for intervention in AD. 16 compounds with GSK3β inhibition activity were identified from ZINC database through virtual screening and confirmed having GSK3β inhibition activity by kinase assay. Using HEK293 tauRD-DsRed cells showed AM404 was the best compound to reduce tau aggregation. AM404 also improved neurite outgrowth and reduced p-tau expression in both SH-SY5Y cells and mouse hippocampal primary culture under tau toxicity. In vivo studies with AD Drosophila and mice confirmed the neuroprotective potential of AM404. AM404 can ameliorate tau toxicity by suppresses the bristle loss phenotype in fly model for tauopathies. Furthermore, tau hyperphosphorylation, amyloidogenesis, deficit in learning and memory, inflammation, and cognition-related neuronal loss were all attenuated by AM404 on the 3×Tg-AD mouse model under hyperglycemia. These data suggest that AM404 could have therapeutic potential for AD.

備註

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