氯苯基哌嗪鹽類衍生物PULMODIL、PULMODIL-1之合成方法及其抑制肺動脈內膜失能、中膜增厚及血管阻塞與酪激酶有關

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

中華民國

專利申請案號

098114474

專利證號

I 368513

專利獲證名稱

氯苯基哌嗪鹽類衍生物PULMODIL、PULMODIL-1之合成方法及其抑制肺動脈內膜失能、中膜增厚及血管阻塞與酪激酶有關

專利所屬機關 (申請機關)

高雄醫學大學

獲證日期

2012/07/21

技術說明

本研究係關於一種以茶鹼為基底結構之化合物能夠促進環化鳥苷酸的含量上升，特別是關於一種7-〔2-〔4-(2-氯苯) 哌嗪基〕乙基〕-1(以下簡稱KMUP-1之化合物藉由增加cGMP以抑制Rho激酶來治療高血壓。美國專利號6,969,687揭露以茶鹼為基底結構之KMUP-1與KMUP-2對於磷酸二酯酶有最小的抑制作用，以及能夠活化可溶性的鳥嘌呤環化酶。對於PDE的抑制作用能夠使環化鳥苷酸的含量上升，而sGC的活化也有助於cGMP的生成。cGMP會調節釋放NO的相關作用蛋白質，進而促使NO分子的釋放來使血管舒張。因此，美國專利號6,969,687已證實KMUP-1有助於提升陰莖結構中的平滑肌之血管舒張作用。先前研究已證實cGMP的下游調節作用可以(1)磷酸化RhoA蛋白質而使其失活；(2)磷酸化IRAG以抑制IP3/IRAG在肌漿網中對於鈣離子的調節作用；以及(3)經由蛋白質激酶G來磷酸化鉀離子通道。cGMP與Rho激酶(以下簡稱ROCK)在調節肺動脈收縮性上扮演相當重要的角色。不適當的動脈收縮和阻抗仍然是目前肺動脈高血壓亟待解決的問題。ROCK所調控的鈣敏感性對於血管反應性的提升、血管收縮性的維持以及高血壓的調節上均佔有一關鍵的位置。而cGMP的含量可能因為內皮細胞的功能不全而使得內皮細胞中的NO合成酶失活而降低。目前已經知道(1)由cGMP主導的蛋白質激酶訊號傳遞路徑可以抑制在動脈平滑肌收縮中由Rho誘導的鈣離子敏感性；cGMP的下游調節作用可以回復由PKC所調控的鈣離子敏感性；以及由cGMP主導的蛋白質激酶是由Rho蛋白質所調控。市售之U46619可以誘導動物模式的PAHT，展現持續上升的動脈收縮以及肺動脈的阻抗性。然而，目前仍然不知道在U46619所誘導的肺動脈高血壓之動物模式下，具有cGMP加強效用的KMUP-1是否能夠經由鉀離子通道的開啟以及動脈中eNOS/sGC/PED5A與PKC/ROCK的協同作用下來抑制PAHT。

備註

連絡單位 (專責單位/部門名稱)

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07-3138030

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