用於治療敗血症的八苯基異喹啉衍生物及其醫藥組成物

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

中華民國

專利申請案號

100131983

專利證號

I 410246

專利獲證名稱

用於治療敗血症的八苯基異喹啉衍生物及其醫藥組成物

專利所屬機關 (申請機關)

國立臺灣大學

獲證日期

2013/10/01

技術說明

以香草醛（vanillin）為起使原料，經由比許勒－內皮勞斯基合環反應（Bischler-Napieralsky reaction）、親電子的芳香環取代反應（electrophilic aromatic substitution reaction）以及鈴木反應（Suzuki reaction）等關鍵步驟，成功合成得到一系列具有八苯基異喹林（8-phenylisoquinoline）核心骨架的新穎化合物。這些八苯基異喹林衍生物在不同的生物體外及體內試驗中，都展現了良好的生物活性，具有進一步開發應用的潛力。此系列中化合物CYY054-C對於5-HT2A receptor之Ki值為3.47 nM，其親和力及專一性大於目前市面上5-HT2A receptor antagonist-sarpogrelate(對5-HT2A receptor 之Ki值為8.39 nM)，並接近於另一種antagonist – ketanserin(對5-HT2A之Ki值約為3.5 nM)，然而CYY054C對於α1-adrenoceptor之親和力明顯小於ketanserin (α1-adrenoceptor Ki值分別為521 nM及40 nM)，因此CYY054C具有更佳的專一性；對於5-HT增強collagen引發之血小板凝集，CYY054C有明顯抑制作用，也可抑制5-HT所引發之血管平滑肌收縮，並於小鼠腹腔注射內毒素(lipopolysaccharide)誘發毒血症(endotoxaemia)之敗血症模式中，可明顯減低小鼠死亡率。具申請人知識所及，本藥物是唯一在誘發敗血症十二小時候開始給予仍能有效提高存活率之藥物。此外，此一系列之另二個化合物，CYY415 及KSS041對於5-HT2A receptor之親和力(Ki 值分別為0.119 nM及2.21 nM)更勝於CYY054C，同樣極具發展潛力。 A library of novel derivatives of 8-phenylisoquinoline are synthesized from vanillin by utilizing Bischler-Napieralsky reaction, electrophilic aromatic substitution reaction, and Suzuki reaction. Some of these derivatives exhibit high affinity and specificity to serotonin receptor subtype 5-HT2A in in vitro and organ bath tests. CYY054-C, one of these derivatives, has high affinity and selectivity to serotonin receptor subtype 5-HT2A. CYY054-C can inhibit the amplification effects of serotonin in collagen induced platelets aggregation, and antagonist the constriction effects of serotonin on rat de-endothelial descending aorta. On endotoxaemic mice induced by IP injection of LPS, IP administration of CYY054-C every 6 hour from 12 hours to 48 hours after LPS injection can increase survival rate. Furthermore, CYY415 and KSS041, another two derivatives, have higher affinity to 5-HT2A receptor than CYY054-C. These compounds are good candidates for therapeutic uses for treatment of sepsis.

備註

連絡單位 (專責單位/部門名稱)

產學合作總中心

連絡電話

33669945

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