SULFOXIDE COMPOUND AND METHOD OF PRODUCING BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES USING THE SAME

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

美國

專利申請案號

604/604,680

專利證號

US 9,751,852 B1

專利獲證名稱

SULFOXIDE COMPOUND AND METHOD OF PRODUCING BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES USING THE SAME

專利所屬機關 (申請機關)

國立中山大學

獲證日期

2017/09/05

技術說明

雷洛昔芬(1) (raloxifene)之合成途徑如圖一所示，選擇3-碘苯甲醚(3-Iodoanisole)做為反應起始物質，與N-溴琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide)進行溴化反應，得化合物3，產率為95%。化合物3加入催化試劑碘化銅(I)( copper iodide )以及配體2-哌啶酸(2-pipecolic acid)，以4-甲氧基芐基硫醇(4-methoxylbenzyl mercaptan)取代化合物3結構中的碘原子，進行碳-硫鍵結形成反應，得到硫化產物4，產率為60%。化合物4以間-氯過苯甲酸(mCPBA)將結構中硫原子氧化，得亞碸(sulfoxide)產物5，產率為81%。化合物5與炔類化合物6可直接進行偶合反應，得到化合物7，產率為70%，而無須事先移除化合物6結構中的三甲基矽基(trimethylsilyl group)。化合物7加入10 mol %之氯化汞(mercury chloride)與1當量氧化試劑二氯二氰基苯醌(DDQ)在苯溶媒中加熱至迴流溫度反應6小時，得化合物8，產率87%。化合物8可利用文獻4所報導之方法進一步合成雷洛昔芬(1)。將化合物8加入2-氯乙基-N-甲基哌啶鹽酸鹽(N-(2-chloroethyl)pipperidine hydrogen chloride salt)與碳酸鉀(K2CO3)，在溶媒二甲基甲醯胺(DMF)中加熱至110 oC反應3小時可得化合物9，產率90%。最終，將化合物9加入三溴化硼(BBr3)於二氯甲烷(CH2Cl2)中進行去甲基化反應(demethylation)，得雷洛昔芬(1)，產率60%。 炔類化合物6之製備，先以叔丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl)對4-碘苯酚(10) (4-iodophenol)之羥基進行保護反應得化合物11，繼之以Sonogashira偶合反應得化合物6。(圖二) 另一關鍵技術，以亞碸化合物(5)與4-乙炔基苯甲醚(12)在Sonogashira偶合反應條件下，進行一鍋化(one-pot)反應72小時，可合成另一個3-benzoylbenzo[b]thiophenes化合物13，產率54%。化合物13進一步以選擇性去甲基化反應，可合成得化合物8。(式一) Raloxifene (1) was synthesized starting from 3-Iodoanisole (2). Bromination of 3-iodoanisole (2) using N-bromosuccinimide gave 3. Selective C-S bond formation of 3 with 4-methoxylbenzyl mercaptan gave sulphide 4. Oxidation of sulphide 4 using mCPBA provided sulfoxide 5. Reaction of acetylene 6 with aryl bromide 5 under the described reaction conditions gave the product 7. Cyclization of 7 was carried out using 10 mol % of mercury chloride in the presence of one equivalent of DDQ in refluxing benzene for six hours to give the product 8. Compound 8 was converted to the target molecule, raloxifene (1), by the reported method. Thus, treatment of 8 with N-(2-chloroethyl)pipperidine hydrogen chloride salt using K2CO3 as the base in DMF gave the ether 9. Finally, demethylation was carried out using BBr3 in CH2Cl2 to give Raloxifene (1). Reaction of 5 with 12 using Sonogashira coupling reaction conditions gave 13. It was then converted to 8 by selective demethylation reaction.

備註

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