用於抑制谷胱甘肽Ｓ－轉移酶ｏｍｅｇａ　１活性之化合物及其製備方法USE OF COMPOUND FOR INHIBITING GLUTATHIONE S-TRANSFERASE OMEGA 1 ACTIVITY AND METHOD FOR SYNTHESIZING THE SAME

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

美國

專利申請案號

13/845,119

專利證號

US 8,969,406 B2

專利獲證名稱

用於抑制谷胱甘肽Ｓ－轉移酶ｏｍｅｇａ　１活性之化合物及其製備方法USE OF COMPOUND FOR INHIBITING GLUTATHIONE S-TRANSFERASE OMEGA 1 ACTIVITY AND METHOD FOR SYNTHESIZING THE SAME

專利所屬機關 (申請機關)

中國醫藥大學

獲證日期

2015/03/03

技術說明

確認癌化機制與致癌蛋白為可提供發展標靶治療之基石。然而，癌症之異質性與抗藥性依舊被認為是廣泛治療各種癌症與維持治療效果上重大之阻礙。因此，在本研究計畫我們提出一種整合性的策略結合以ligand-based與structure-based的藥物設計模式，以獲得減少多重抗藥性與促進目前化療法之效果。先前我們透過廣泛篩選台灣藥用植物萃取物得到WYC-02與其衍生研究結構WYC-0209做為發展抗癌藥物之基礎。本子計畫一之總體目標為合成可做為候選藥物之WYC-0209衍生物及設計試量級合成法以提供臨床前與臨床研究之需求。WYC-0209因具平面芳香環結構可做為GST 受質型抑制劑。因此，依照體基礎與結構基礎藥物設計策略，我們引導一系列擬似glutathione之脂肪族類碳鏈moiety修改合成WYC-0209骨架得到65個衍生物，其中選擇30餘種擬似物建構出3D-QSAR模式，由此導出WYC-0209-241為抑制GSTO1之潛力先導化合物，並在體外試驗與活體試驗展現相當優異之抗癌效果。尤其，我們發現透過WYC-0209-241抑制GSTO1可有效抑制化療藥物抗藥性突變，並與許多化療藥物產生協同治療效果。在先導藥物最適化方面，為了增強抑制GSTO1之親和力與溶解度，以ligand-based 藥物設計為導向得到300餘個在D環上具有功能性側鏈的分子可增強WYC-0209-241的效果，同時以現今臨床試驗之GST抑制劑做為參考藥物用以比較GSTO1結合之能力。結果顯示以帶有2-naphthyl支鏈結構之adipate衍生物做為具有最佳活性profile 。 Using structure-based drug design together with ligand-based drug design, we initially introduced 65 aliphatic chains mimicking the skeleton of glutathione into scaffold-like structure WYC-0209, and concluded the 3D-QSAR model constructed by 30 derivatives. Among them, WYC-0209-241 can be considered as the potential lead for inhibiting GSTO1 and exhibited the promising anticancer activity in vitro and in vivo. Further, inhibition of GSTO1 by WYC-0209-241 suppressed the emergence of chemoresistance and interacted synergistically with many chemotherapeutic agents. In terms of lead optimization, to improve the affinity of compounds for GSTO1 and the solubility of compounds for therapies, more than 300 functional side chains of D-ring were proposed to replace the initial aliphatic repeating isopentyl-derived ones based on QSAR-guided strategy.

備註

連絡單位 (專責單位/部門名稱)

產學合作處生物科技發展育成中心

連絡電話

(04)2205-3366轉1581

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