DNAZYME FOR SILIENCING THE EXPRESSION OF EGFR

專利類型

發明

專利國別 (專利申請國家)

法國

專利申請案號

EP 14737655.2

專利證號

EP 2 943 578

專利獲證名稱

DNAZYME FOR SILIENCING THE EXPRESSION OF EGFR

專利所屬機關 (申請機關)

中央研究院

獲證日期

2019/04/10

技術說明

在非小細胞肺癌患者中，大部分患者屬於表皮生長因素受體 (EGFR) 依賴型肺癌。目前臨床上，EGFR依賴型肺癌的主要治療方法為使用酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。然而，當持續使用TKIs治療後，在一年內50%癌症復發的病患會產生具有抗藥性的第二突變，即T790M突變。此種突變造成EGFR在結構上的改變，並降低TKIs的藥效。 本專利中設計之DzT為等位基因特異性 (allele-specific) 核酸藥劑。由去氧核醣核酸組成的類酵素－DzT，可專一並有效地抑制突變基因的表現，同時不影響其他正常型基因的表現。在細胞實驗中，DzT不影響正常型EGFR細胞的生長狀態，同時顯著地抑制T790M突變基因的蛋白表現量，並且進一步地促進細胞凋零。在動物試驗中，單獨施打DzT可以有效地抑制T790M突變型腫瘤的生長達64%，共同給與DzT和TKI類藥物阿法替尼 (Afatinib) ，可以抑制腫瘤生長高達75%。 因此，DzT和Afatinib在抑制EGFR下游訊息傳遞和細胞生長，具有協同效應 (synergistic effect) 。 TKIs會阻礙正常細胞中EGFR的訊息傳遞，造成皮疹、腹瀉等副作用。因此，本項等位基因特異性核酸藥劑相較於傳統的TKIs來說，不僅能夠克服T790M突變造成之抗藥性，並且免除對於正常細胞造成的副作用，具有較為寬廣的療效區間 (therapeutic window) 和安全性。而且DzT具有穩定性高、不容易降解、低成本等優點，也容易藉由化學修飾達到更有效的治療效果、藥物動力學和生物體可利用率。除了做為單一藥劑使用外，DzT與TKI類藥物的協同作用，可提升TKI類藥物藥效，有效治療抗藥性肺癌。 The main obstacles in targeted therapy of non-small cell lung cancer are dose-limiting toxicity and EGFR T790M mutant-based drug resistance. In this patent, we developed DzT, an allele-specific DNAzyme, which specifically silenced EGFR T790M mutant mRNA while leaving wild-type EGFR intact. We demonstrated that modification of DzT with cholesterol-triethylene glycol (cDzT) enhanced its efficacy in inhibiting cancer cell growth. Furthermore, we showed a synergistic effect of cDzT and BIBW-2992 on growth suppression in vivo in cancer cells harboring the EGFR T790M mutant. This patent provides a successful example of allele-specific gene silencing therapy overcoming EGFR T790M-based drug resistance.

備註

本部(收文號1100010775)同意該院110年2月22日智財字第1100501424號函申請終止維護專利(中央研究院)

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